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纳米抗体应用

1. 肿瘤的诊断---新一代分子探针


纳米抗体作为一种新型抗体片段,保留了完整的抗原结合部位,具有相对分子量小、特异性高、亲和力强等特性,非常适合于构建分子探针用于分子影像。体外实验显示,以纳米抗体为基础的分子影像探针与抗原的亲和力可达到nmol水平。在肿瘤、动脉粥样硬化、神经系统等的动物模型中,纳米抗体分子探针可高特异性地结合到靶器官,未结合的部分由肾脏迅速排出,具有较高的靶/血液(T/B)比值,可清晰显示病变组织。经集合改造或化学修饰后,纳米抗体与靶器官的亲和力和滞留量进一步提高,更有利于其在分子影像中的应用。随着相关研究的不断深入,以纳米抗体为基础的分子影像在疾病早期诊断及疗效评估中的良好应用前景日益凸显。




Fig.1.Transverse, coronal, and sagittal views of fused pinhole SPECT and micro-CT images of mice bearing A431 and R1M xenografts. A431 (A) and R1M (C) tumors injected with 99mTc-7C12. A431 (B) and R1M (D) tumors injected with 99mTc-7D12. Images were acquired at 1 h after  injection. NIH white color scale is used, and images are equally scaled down to 10% relative to maximum activity in image


2. 抗肿瘤


传统抗体已经在癌症领域发挥了巨大作用,尤其是开启了靶向治疗的时代。传统抗体含有Fc域,可以通过ADCC、CDC活性等杀死癌细胞。但传统抗体的分子量高达150kDa,穿透性较差,有时候难以到达目标组织。同时,复杂的结构导致的高成本,导致抗体药物可及性难以保证。Fc域的缺失使得安全性得以提高,在作为纯粹的免疫调节分子时,纳米抗体的有效性也会提高。纳米抗体的小分子量,使得其容易达到渗透到某些难以达到的癌变组织,分布均一性更好。作用机制上,纳米抗体可以作为纯粹阻断剂,可以偶联毒素等,也可以形成纳米颗粒在癌变区域渗透进组织。药企相继开发了靶向EGFR, HER2, VEGFR2, c-Met, CXCR7等的抗肿瘤纳米抗体。


3.抗感染纳米抗体


抗病毒感染:纳米抗体可以通过阻断病毒-细胞结合、病毒进入、病毒包被等过程,防止病毒的扩散。


抗细菌感染:抗生素是治疗细菌感染的主要途径,但随着抗性菌的快速出现,急需新的治疗手段。纳米抗体可以通过结合细菌表面的蛋白,阻止细菌与宿主细胞的结合。


抗寄生虫感染:抗寄生虫纳米抗体虽然晚近才出现,但受到持续关注。经常研究的是抗非洲锥虫感染的纳米抗体Nb An46。由于非洲锥虫一般能够发展出免疫调节系统以应对抗体的清除作用,有必要开发能结合VSG保留表位的纳米抗体药物。


解毒剂:尽管抗蛇毒抗体已经取得了一些好的结果,仍有必要进一步开发高亲和力的纳米抗体,这是因为纳米抗体可以更广泛的分布到各组织中,起到更好的解毒效果。


4.抗炎症性疾病


炎症性疾病发病率高,患者基数大。现有的抗炎症抗体通常价格高昂,同时伴随着诸多副作用。开发成本更低的、选择性更好的纳米抗体就显得很有必要。如TNF受体包括2种亚型:TNFR1、TNFR2。TNFR1更多参与炎症前的信号传导,TNFR2则在免疫调节中发挥重要作用,TNFR2的抑制带来诸多副作用。已经有企业开发了特异性抑制TNFR1的三价纳米抗体,已经在体外证实了其有效性,有待于进一步的体内实验检测器安全性和有效性。

纳米抗体在免疫调节中也有望取得更多进展。某些靶点如离子通道,对于T细胞的激活至关重要,但通常很难开发出小分子或抗体抑制剂。


Ablynx开发出靶向Kv1。3离子通道的纳米抗体,尽管Kv1。3的保外区域很小,纳米抗体技术仍然筛选到高亲和力的候选药物。


5.神经退行性疾病


纳米抗体应用于神经退行性疾病的研究并不是特别多(如前靶向Aβ的纳米抗体),但仍有潜力待开发。如血脑屏障是中枢神经系统疾病药物开发的一个重大障碍,已有几篇文献报道一些纳米抗体可以穿透血药屏障。


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